加州大学旧金山分校的科学家与北卡罗来纳大学(UNC)的同事合作开发了世界上最大的虚拟药理学平台，并证明它能够识别极其强大的新药。这组作者表示，该平台很快将包含超过10亿个从未合成过的虚拟分子，并且在自然界中找不到，它准备大大改变早期的药物发现并通过制药行业发出浪潮。

近年来，UCSF开创的原子级分子成像和虚拟药理学的快速发展使得解析重要生物靶标的化学结构成为可能，然后迅速模拟数百万种类似药物的分子如何结合对于这些目标 - 无需在现实世界中物理合成和测试任何最佳候选药物。

但仍存在一个主要瓶颈：科学家估计可能的药物样分子的数量接近可观测宇宙中的原子数量，但大多数现有的药物发现数据库最多只包含几百万个分子，其中大部分都是针对既定药物的微小调整模板。如果没有更好的化学想象力，研究人员如何系统地探索广阔而异类的潜在药物，以找出最有可能帮助患者的药物?

现在，加州大学旧金山分校药学院的Brian Shoichet博士和John Irwin博士 - 药物化学副教授兼教授 - 已经开始通过与乌克兰一家知名化学品供应商合作解决这个问题，如2019年2月6日出版的“自然”杂志上所述。

在过去的十年中，总部位于基辅的Enamine有限公司创新了一条高效的管道，可以按需生产超过10亿种前所未有的类似药物的化合物 - 每个分子的成本约为65美元 - 通过结合任何数十种数以千计的标准化学结构单元彼此使用超过一百种已建立的化学反应。

Irwin和Shoichet与Enamine合作，开始将其庞大的虚拟目录纳入其免费的公共药物发现数据库 - 名为ZINC - 目前含有超过7.5亿种化合物，并且随着Enamine和其他供应商添加新的构建块和化学品而不断增长反应。加州大学旧金山分校的团队正在稳步地将数亿个Enamine的理论分子转化为与计算药理学方法兼容的三维化学模型 - 称为“对接” - 由Shoichet和药学院导师Tack Kuntz博士开创，这使得它成为可能快速模拟3D中数亿种潜在药物如何与特定的目标生物靶标结合。

按照目前的指数增长率，预计到2020年，ZINC将包含超过10亿种从未合成过的化合物的三维模型。

“我们的平台现在可以筛选的分子数比大多数药物筛选库中的分子多100倍，筛选的分子更加多样化。很快就可以筛选出1000倍以上的分子，”Irwin说。“人们将获得许多以前没有人看过的新化学物质。”

在他们的新研究中，作为这个庞大且化学上多样化的新筛选平台的力量的证明，研究人员使用3D对接搜索ZINC数据库，寻找针对两个不相关目标的潜在药物：细菌酶，β-内酰胺酶，其中涉及抗生素耐药性，以及在脑细胞中发现的D4多巴胺受体，其与精神病和成瘾行为有关。

在通过数以亿计的新药候选药物进行实际筛选后，研究人员从加州大学旧金山分校和北卡罗来纳大学的科学家那里订购了数百种来自Enamine的热门产品，其中之前没有一种产品曾经合成过。在新的计算机选择的分子中，已知最强的β-内酰胺酶抑制剂，并且是迄今描述的最强大的多巴胺受体激活剂之一。

“从ZINC中鉴定出的D4结合化合物是有史以来最有效的化合物之一，”联合资深作者Bryan L. Roth博士说，他是医学博士，迈克尔胡克杰出的UNC医学院药理学教授。“这种对数百万种潜在化合物的快速筛查是为许多疾病创造更好药物的重要一步，在D4受体的情况下，精神疾病也是如此。”

科学家们现在能够识别出如此强大的候选药物，因为ZINC平台使他们能够搜索比以前更广泛，更多样化的可能分子。想象一下，你是一名寻找新员工的招聘总监：如果你只采访了从你熟悉的社交网络中抽取的三四个候选人，那么找到最适合这个职位的人的机会很低。但是，如果您可以通过庞大的全球简历数据库进行筛选，那么您更有可能找到更多高质量的候选人。

例如，基于实验室测试中通过虚拟筛选标记的超过500个D4受体靶向分子的成功率，作者估计完整的ZINC数据库包含近50万个从未合成的化合物，能够针对这一关键精神病学蛋白。

“其中一个限制新药发现的泡沫已经爆发，”Shoichet说。几十年来，化学家们一直在努力解决我们无法获得大型，多样化的化学结构的问题。现在，在国立卫生研究院的耐心支持下，新技术出乎意料的融合突然破裂打开了一扇长久以来锁定的门。